E se fosse possibile fermare l’Alzheimer prima ancora che si manifesti? Non semplicemente trattarne i sintomi, ma intervenire molti anni prima della loro comparsa, quando il cervello è ancora apparentemente sano. È questa la sfida di «DIAN-TU-002», trial clinico internazionale attualmente in corso in centri di eccellenza di tutto il mondo, compreso l’Irccs Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia, uno dei soli due centri italiani selezionati.
Verso la diagnosi precoce
Ne parliamo alla vigilia della Giornata mondiale dell’Alzheimer che si celebra lunedì 21 settembre e pone l’accento proprio sul valore della diagnosi precoce. Il tema scelto quest’anno dall’Alzheimer’s disease international (Adi) è «The earlier you know, the more you can do: a dementia diagnosis matters», traducibile come «Prima lo sai, più puoi fare: la diagnosi di demenza conta».
Riconoscere e diagnosticare tempestivamente la demenza permette infatti di accedere prima a trattamenti, assistenza e sostegno e di programmare meglio il percorso di cura. La campagna internazionale punta anche a contrastare stigma e discriminazione, che possono contribuire a ritardare la richiesta di aiuto e la diagnosi.
Quanti ne soffrono
Nel Bresciano sono all’incirca 8.300 le persone affette da Alzheimer. Lo dicono le stime di Ats Brescia, che riguardano tutta la nostra provincia esclusa la Valcamonica. Questa malattia interessa la metà delle persone che presentano forme di demenza, che nel territorio di riferimento sono 16.580 (dato 2024, l’ultimo disponibile), in lieve calo rispetto alle 17.856 del 2019.
Gli assistiti con demenza hanno un’età media di 83,9 anni, età che è più alta tra le donne (85,5). Gli uomini (età media 80,8 anni) sono il 32%. Delle 16.580 persone con demenza il 32% si trova in una Rsa.
Lo studio
Tornando alla sfida, come ci spiega Roberta Ghidoni, direttrice scientifica dell’Irccs Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia, lo studio riguarda una rara forma ereditaria di malattia di Alzheimer, causata da mutazioni nei geni APP, PSEN1 o PSEN2. In chi è portatore di queste mutazioni, la probabilità di sviluppare la malattia è estremamente elevata e l’esordio avviene spesso in età relativamente giovane, tra i 40 e i 60 anni.
La particolarità di DIAN-TU-002 è proprio quella di intervenire quando i partecipanti sono ancora cognitivamente sani. Vengono, infatti, coinvolte persone portatrici di una mutazione genetica molti anni prima dell’età prevista di comparsa dei primi sintomi. L’obiettivo è quindi agire sulla malattia in una fase molto precoce, prima che compaiano i disturbi di memoria e le altre manifestazioni cliniche.
Così cambia la prospettiva
«Questo studio rappresenta un vero cambio di prospettiva: non aspettiamo più che la malattia si manifesti per intervenire, ma cerchiamo di capire se sia possibile arrestarne i meccanismi biologici quando la persona è ancora completamente asintomatica», spiega Barbara Borroni, professore associato di Neurologia dell’Università di Brescia e direttore dell’Uoc Riabilitazione del Decadimento cognitivo e delle Demenze dell’Irccs Fatebenefratelli. «È un approccio che guarda alla prevenzione dell’Alzheimer e che, in futuro, potrebbe avere ricadute anche sulle forme più comuni della malattia».
Il farmaco sperimentato è «Remternetug» (LY3372993), un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina beta-amiloide, somministrato per via sottocutanea ogni 12 settimane. Lo studio, sponsorizzato dalla Washington University, includerà circa 280 partecipanti a livello internazionale ed è attualmente in fase di arruolamento.
Il trial prevede due fasi. Nella prima fase, i ricercatori valuteranno se «Remternetug» sia in grado di prevenire o ridurre l’accumulo di amiloide nel cervello rispetto al placebo. Nella seconda fase, tutti i partecipanti riceveranno il farmaco attivo e verrà studiato se la riduzione dell’amiloide riesca anche a interrompere o rallentare gli eventi biologici successivi della malattia, tra cui l’accumulo di proteina tau patologica, la perdita neuronale e le alterazioni strutturali del cervello.
«Lo studio delle forme genetiche di Alzheimer ha un significato che va ben oltre le famiglie direttamente coinvolte - spiega la professoressa Borroni -. Queste forme rappresentano infatti un modello unico per osservare l’evoluzione della malattia molti anni prima dell’esordio clinico e per verificare se intervenire precocemente sui suoi meccanismi biologici possa realmente impedirne lo sviluppo. Se DIAN-TU-002 dimostrerà che prevenire l’accumulo di amiloide significa ritardare o prevenire la comparsa della malattia, si aprirà una nuova prospettiva anche per l’Alzheimer più comune, quello non ereditario, che interessa milioni di persone nel mondo».
Il ruolo della genetica
Non è tutto: c’è anche un importante contributo bresciano in uno studio internazionale che punta a comprendere meglio il ruolo della genetica nell’Alzheimer e ad aprire la strada a terapie più personalizzate.
La ricerca, pubblicata su Nature Genetics e coordinata dal consorzio europeo Eadb (European Alzheimer’s and Dementia Biobank), ha coinvolto diversi centri italiani guidati dalla dottoressa Roberta Ghidoni.
Gli studiosi si sono concentrati sul gene Apoe, principale fattore genetico di rischio per l’Alzheimer a esordio tardivo. Sebbene il gene APOE sia il principale fattore genetico di rischio per l'Alzheimer, i meccanismi con cui le varianti ε4 (rischio aumentato) ed ε2 (rischio ridotto) agiscono restano in gran parte sconosciuti; è stato quindi condotto un ampio studio di associazione (GWAS) con stratificazione per stato di portatore degli alleli ε4 ed ε2.
Analizzando differenti varianti i ricercatori hanno individuato nuovi elementi associati alla malattia. Tra questi emerge il gene Ddhd1, che potrebbe avere un effetto protettivo nelle persone portatrici della variante Apoe ε4, legata a un maggiore rischio di sviluppare l’Alzheimer.
«Il gene Ddhd1 si è distinto come particolarmente promettente – spiega Ghidoni –: mostra un effetto protettivo nei portatori dell’allele Apoe ε4». La scoperta potrebbe aprire nuove strade per lo sviluppo di farmaci mirati e contribuire, in futuro, a terapie calibrate anche sulle caratteristiche genetiche dei pazienti. Questi risultati assumono particolare rilevanza alla luce dei recenti trial clinici sulle terapie anti-amiloide, che hanno mostrato minore efficacia e maggiori rischi di effetti avversi gravi nei portatori di ε4, rafforzando quindi la necessità di stratificazione per APOE come criterio preliminare nella progettazione dei futuri trial sulla malattia di Alzheimer.
