La ricerca italiana conferma il ruolo protettivo di uno specifico gene nella Demenza frontotemporale (Ftd), una delle principali forme di demenza a esordio precoce che ha colpito l'attore Bruce Willis e che nel Bresciano conta duecento casi. Si compie così un nuovo passo avanti verso terapie mirate.
Lo studio - dedicato alle malattie rare e finanziato dall’Unione Europea - è coordinato dalla dottoressa Roberta Ghidoni, responsabile del Laboratorio Marcatori Molecolari e direttrice scientifica dell’Irccs Fatebenefratelli di Brescia.
Lo studio è stato condotto su 187 soggetti portatori di mutazioni GRN del Nord, Centro, Sud Italia e ha visto quali partner di progetto l’Azienda ospedaliero universitaria Careggi, l’Azienda sanitaria provinciale di Catanzaro e l’Università della Calabria. Ed è stato pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry.
Mutazione genetica
La malattia in questione è una forma di di demenza tra le cui cause genetiche più importanti ci sono le mutazioni del gene GRN, che codifica per la proteina progranulina. Le mutazioni di GRN rappresentano il più frequente determinante genetico di demenza familiare nell’Italia settentrionale e in particolare nel territorio bresciano. Nel sistema nervoso centrale, progranulina modula l’infiammazione e agisce come fattore neurotrofico e neuroprotettivo, con un ruolo cruciale nel mantenimento della funzione lisosomiale.
I portatori di mutazioni GRN mostrano una notevole eterogeneità, con un’ampia variabilità nell’età di esordio e nella presentazione clinico-patologica, anche all’interno della stessa famiglia o in presenza della medesima mutazione.
La penetranza delle mutazioni di GRN non è completa, neppure in età avanzata, suggerendo che influenze ambientali o ulteriori fattori genetici possano modificare la manifestazione clinica della malattia.
I risultati dello studio
Nel dettaglio lo studio era finalizzato a identificare modulatori dell’età di insorgenza nelle forme genetiche di demenza. E ha confermato la rilevanza di uno specifico genotipo di TMEM106B quale fattore in grado di ritardare significativamente l’esordio dei sintomi nella Demenza frontotemporale.
Importante è stato il lavoro svolto a Brescia. I ricercatori dell’Irccs hanno analizzato la variante TMEM106B-rs3173615, già nota alla comunità scientifica come possibile modulatore della malattia ma sino ad oggi investigata in casistiche molto limitate.
«I soggetti con il genotipo protettivo (GG) - osserva la dottoressa Ghidoni - mostrano un rischio di esordio della Demenza frontotemporale ridotto dell’80%, con un’età mediana di esordio di 77 anni, rispetto ai 63 anni dei soggetti senza il genotipo protettivo». Da quanto è emerso, l’effetto protettivo sembra agire soprattutto nella fase iniziale della malattia, ritardando l’esordio dei sintomi ma senza modificare la sopravvivenza una volta che la malattia si manifesta.
«Questo suggerisce che – spiega – la variante genetica intervenga nei meccanismi patogenetici precoci, probabilmente attraverso il ruolo condiviso di TMEM106B e progranulina nella regolazione dei lisosomi, strutture fondamentali per la salute dei neuroni».
«Lo studio da noi condotto - precisa la dottoressa Ghidoni - include il più alto numero mai riportato di individui omozigoti per l’allele protettivo», elemento che rafforza ulteriormente la solidità delle conclusioni.
Le prospettive
La variante TMEM106B-rs3173615 si conferma quindi quale importante modificatore genetico dell’età di esordio nei portatori di mutazioni GRN, contribuendo a ritardare in modo significativo la comparsa della Demenza frontotemporale.
Come fa notare la dottoressa, «questo risultato non solo migliora la capacità di stratificare il rischio nella pratica clinica, ma apre anche nuove prospettive terapeutiche: comprendere i meccanismi protettivi di TMEM106B potrebbe guidare lo sviluppo di nuovi target terapeutici mirati a stabilizzare la funzione lisosomiale e a potenziare la resilienza neuronale».
